新闻中心
公司新闻
技术资讯
技术资讯 当前位置:首页 > 新闻中心 > 技术资讯
Nature , 蛋白质组学揭示癌相关成纤维细胞的主要代谢调节者NNMT
时间:2019-05-14   浏览:566次
2019年5月1日,Nature 上刊登了一篇题为“Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts”文章,文章的通讯作者是芝加哥大学妇产科Ernst Lengyel医生与德国马普实验室Matthias Mann 教授。
高级别浆液性癌(High-grade serous carcinoma,HGSC)具有高比例的基质(stroma),我们对癌细胞与周围细胞外微环境之间的相互作用如何影响肿瘤生长知之甚少。 已经一些报道描述了人类卵巢癌的蛋白质组,但没有一个区分基质中的蛋白质组和上皮肿瘤区室的蛋白质组表达差异。 鉴于基质具有肿瘤支持作用,并且在进展和转移期间与上皮室共同进化,我们开始以系统方法评估两个区室的蛋白质组。 我们将基于超高灵敏度质谱的蛋白质组学的发展与显微切割技术相结合,以获得癌症进展的综合图像。
 
作者首先通过显微切割术从11位高级别浆液性卵巢癌 (HGSC)患者中获取了未经化疗的肿瘤和基质细胞,并用label-free方法对107个样品进行蛋白质组分析,通过MaxQuant进行搜库,MaxLFQ进行定量,作者分别在肿瘤和基质中定量到了4942和4428个蛋白质中值(总共6944个蛋白质)。通过聚类分析证明该实验能够有力的区分肿瘤和基质细胞的蛋白质组:肿瘤样品中富集到了许多已知的HGSC标志物,而基质样品中主要富集到了细胞外基质组分的表达(如胶原蛋白、波形蛋白等)。作者接着分析了原发性和转移性癌症中肿瘤细胞和基质细胞在不同患者、不同组织之间蛋白质组的差异,结果显示肿瘤细胞蛋白质组在不同患者之间差异性更大,这也体现了患者之间HGSC的异质性;而基质细胞则更多的在不同组织之间呈现出差异,在不同患者间体现出一定的保守性。基质细胞标志物包含21种上调/下调蛋白,作者选择了在网膜基质中明显上调的NNMT ( nicotinamide N-methyltransferase)蛋白进行了后续研究。
                              图1:卵巢癌进展的隔室分辨蛋白质组学揭示了HGSC转移的基质特征
 
由于其生物化学活性和表观遗传调控中的作用,网膜基质中NNMT的上调是一个有趣的目标。 NNMT将来自S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的反应性甲基转移至烟酰胺以产生S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)和代谢惰性产物1-甲基烟酰胺(1-MNA)。SAM是组蛋白、非组蛋白、DNA、RNA、脂质和其他代谢物的通用甲基供体。该活性以1-MNA的形式产生甲基汇,这导致SAM的消耗并降低细胞的整体甲基化潜力[13,14]。 NNMT介导的SAM耗竭通过减弱癌细胞,脂肪细胞和胚胎干细胞中的组蛋白甲基化来调节基因表达。
 
                        图2:NNMT在HGSC转移的基质中上调并调节CAF表型
蛋白质组学分析显示,与良性网膜\输卵管和卵巢基质(包括早期微转移)相比,腹膜和网膜转移的基质中NNMT表达增加,这也在含有原发性和转移性卵巢癌样本的组织微阵列中得到证实( 图2b,c)。 NNMT的肿瘤表达没有通过解剖部位显着变化。 在HGSC的同源和原地18小鼠模型中,NNMT在转移基质中高度表达。 在乳腺癌和结肠癌基质中也观察到高基质NNMT,这表明NNMT表达是多种癌症类型中CAF(Cancer-associated fibroblasts)的特征。
                   图3:NNMT调节DNA和组蛋白甲基化以驱动CAF表型
 
                 图4:基质NNMT支持HGSC进展并且与不良预后相关
 
总之,使用激光捕获显微切割结合优化的高灵敏度蛋白质组学管道,作者从少至5,000个癌细胞中量化了每个样品多达5,000个独特的蛋白质组。 该方法能够跨越从STIC到转移性肿瘤的HGSC进展系列中的肿瘤和间质区室的隔室分辨蛋白质组学分析,并揭示转移性基质特征。研究结果再次强调卵巢癌的分子异质性,并揭示了个体患者的肿瘤蛋白质组在进展过程中相对稳定 。尽管上皮卵巢癌具有显着的遗传和蛋白质组异质性,但转移性基质蛋白质组显着均匀并且以高NNMT表达和NNMT调节的基因和蛋白质表达为特征。 NNMT代谢重编程基质的表观基因组,以共同选择在干细胞启动期间发生的NNMT依赖性过程。
 
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1173-8#Bib1
文章引用:DOI:10.1038/s41586-019-1173-8